低流体剪切力条件有助于激活大脑海绵状血管畸形信号通路

实验摘要：

脑海绵状血管畸形 (CCMs ) 是导致出血性中风的血管畸形。CCMs 可由 CCM1(KRIT1)、CCM2 或 CCM3(PDCD10)中任何一个的功能丧失突变引起。尽管突变存在于所有内皮细胞中，但 CCM 病变主要发生在具有低流体剪切应力 (FSS) 的区域。该实验研究了 FSS 在与 CCMs 基因功能丧失相关的信号通路中的作用。

部分实验内容：

EC以4.0 × 104 细胞接种在纤连蛋白包被的直线或 Y 形 IBIDI 载玻片中过夜。播种后48 小时，HUVEC 在Y 形 IBIDI 载玻片上生长至汇合。然后将 EC 保持在静态或暴露于各种剪切应力条件下。

为了研究FSS 如何影响 CCM 基因缺失诱导的信号通路，首先检测了不同FSS(0 ~ 15 dyn/cm2 )作用下 CCM2 沉默的EC中KLF2/4 的表达。结果显示，在静态条件下(FSS = 0)，KLF2/4 在对照组细胞中表达较低，但随着 CCM2 的沉默而大量增加，在这两种情况下，KLF2 和KLF4 的比例分别为25倍和8倍。在高FSS (HSS =15 dyn/cm2 )下，虽然在CCM2 消耗和对照组细胞中 KLF2/4 表达均增加，但两组间差异减小，比例无统计学意义。 在中间LSS条件下(3.5 dyn/cm2 )，耗尽CCM2 的细胞中KLF2/4 的表达仍远高于对照细胞，KLF2 的表达比例约为9，KLF4 的表达比例约为5。值得注意的是，在 CCM2 沉默细胞中，LSS诱导了KLF2/4 的最高水平，且随着FSS的进一步增加，KLF2/4 的水平没有改变。这些结果表明，在没有CCM2 的情况下，KLF2/4 表达对血流具有高响应性。

部分实验结果：

CCM2 沉默诱导的 KLF2/4上调取决于剪切应力大小

实验结论：

总的来说，数据表明，CCM 的丧失可能会通过改变机械感觉复合体来部分重置 ECs 对 LSS 的反应。在没有功能性 CCM复合物的情况下，在中枢神经系统 CNS 中看到的 LSS 有助于CCM 病变部位的局限发展。

参考文章：Li J, Zhao Y, Coleman P, Chen J, Ting KK, Choi JP, Zheng X, Vadas MA, Gamble JR. Low fluid shear stress conditions contribute to activation of cerebral cavernous malformation signalling pathways. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 Nov 1;1865(11):165519. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.07.013. Epub 2019 Jul 29. PMID: 31369819.

原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/31369819/

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